„Unknown“ Anticancer Drugs

Unter den „PubMed Commons“ zur Publikation von Bosset habe ich folgenden Artikel gefunden, den ich sehr interessant finde und umkommentiert wiedergeben möchte:

Gauthier Bouche 2014 Jun 18 04:00 a.m. 
We would like to thank the authors for carrying out this very important update and for emphasizing that patients with locally advanced rectal cancer should be informed of the lack of consensus about adjuvant chemotherapy after preoperative chemoradiotherapy. As the authors point out in their discussion, ’the control of occult distant disease is becoming a major objective in treatment strategies’. They indicate upfront chemotherapy as one relevant option being tested in a large randomised trial (PRODIGE 23). Our international collaborative group interested in ‘financial orphan therapies’ – i.e. therapies with high clinical but no or low commercial value – has identified over the years several therapeutic options that we think could prevent distant metastasis in patients with locally advanced rectal cancer. We would like to list three promising strategies supported by clinical and biological evidence. These strategies carry a low toxicity risk, are low cost and are easy to administer.

Cimetidine is an H2-receptor antagonist which has been used for decades as an oral drug in the prevention and treatment of gastro-duodenal ulcers. Cimetidine has demonstrated a strong anticancer effect (Kubecova M, 2011) that is unlikely to be explained by one single mechanism. Amongst other things, cimetidine inhibits cancer cell adhesion via E-selectin inhibition (Matsumoto S, 2002), increases the antigen-presenting capacity of dendritic cells (Kubota T, 2002), increases lymphocyte infiltration in tumours (Li Y, 2005) and reduces accumulation of myeloid-derived suppressive cells (Zheng Y, 2013), which may all contribute to the clinical findings in colorectal cancer patients. A 2012 Cochrane Meta-Analysis reviewed the five randomised trials performed in colorectal cancer patients and concluded that ‘cimetidine appears to confer a survival benefit when given as an adjunct to curative surgical resection of colorectal cancers’ (Deva S, 2012). The main unanswered question is duration of treatment. The randomized trial currently ongoing in 120 colorectal cancer patients in New-Zealand and Australia (ACTRN12609000769280) which aims to look at the effect of perioperative cimetidine should answer this question. Recruitment in this trial has been completed and 45% of all patients have a primary rectal cancer (http://meetinglibrary.asco.org/content/122801-143).

Polysaccharide-K (PSK) is isolated and purified from the cultured mycelium of the Basidiomycete Coriolus versicolor. It was first approved as an oral anticancer drug in Japan in 1976 under the name of Krestin® and its use has been restricted to colorectal, gastric and small-cell lung cancer after re-evaluation by the Japanese authority in 1989 (Maehara Y, 2012, Fujiwara Y, 1999). Several randomized trials of various quality have been performed over the past four decades in Japan which overall indicate a benefit in colorectal cancer patients (Maehara Y, 2012). The drug is now available as a generic in Japan (Fujiwara Y, 1999). The most critical question is whether similar outcomes would be found in a non-Japanese population. Since this therapy has shown excellent safety and is already commercially available in Japan, this question could be easily tested in randomized trials. Mechanistically and according to the wealth of literature available from Japanese researchers, PSK seems to have multiple mechanisms of action, from direct anticancer activity to immune-mediated effects (Maehara Y, 2012). Obviously, any project or trial outside of Japan should involve Japanese clinicians and researchers experienced with PSK.

Ketorolac is a Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drug (NSAID) approved in the EU and in the USA and available for injection in the management of postoperative pain. In 2010, Forget et al. found in a retrospective study that breast cancer patients undergoing mastectomy who had received one single injection of ketorolac during surgery had a 63% reduction in the risk of recurrence compared to patients who did not, even after adjustment for known confounders (Forget P, 2010). This association was confirmed in patients receiving either ketorolac or diclofenac and undergoing breast-conserving surgery (Forget P, 2014), as well as in patients undergoing lung cancer surgery (Forget P, 2013). The work from Ben Eliyahu’s group provides a biological rationale for this, even though Ben Eliyahu used etodolac in combination with propranolol and the design of the mice experiments is different from the human observations (Benish M, 2008). Retrospective data in colorectal cancer patients should be available soon from the group of Patrice Forget (personal communication) and will hopefully further support this hypothesis. The potential benefit of perioperative administration of ketorolac will have to be balanced against a potential risk of anastomotic leakage. A meta-analysis of randomized trials indicates a non-significant doubling of the risk (2.4% in patients not receiving NSAID vs. 5.1% receiving NSAID within 48 hours of surgery Burton TP, 2013), but such increase has not been observed when only one single dose of NSAID was administered. This will however need to be taken into consideration when designing a trial of perioperative ketorolac in colorectal cancer patients.

We can deduce from the Bosset et al. article that there is an early peak of recurrence in the first two years, as more than 50% of the DFS events occurred during this period. This is in line with data from DeMicheli for breast (Demicheli R, 2010) and lung (Demicheli R, 2012) cancer and is another argument to target the perioperative period with drugs such as NSAID or cimetidine to prevent recurrence (Demicheli R, 2008). There are other options which could be considered. However, the strategies we propose have a common theme. Our goal is to address the fact that the perioperative period is one that is characterized by a systemic immune and pro-angiogenic milieu that is found in a typical wound healing response. Such a response is characterized by a post-operative surge of cytokines and growth factors into the systemic circulation that may awaken dormant micrometastases, thus accounting for the early recurrence pattern seen following surgery for many types of cancer (Retsky M, 2013). Thus short-term perioperative treatments aimed at countering such a response could have long-term beneficial consequences. Finally, these treatment options represent low-hanging fruits which, if their efficacy were to be proven in trials, could be rapidly implemented in practice in most places in the world with minimal toxicity and at a reasonable cost. We sincerely hope to see others supporting this type of research.

Gauthier Bouche, Anticancer Fund, Strombeek-Bever, Belgium
Pan Pantziarka, Anticancer Fund, Strombeek-Bever, Belgium & The George Pantziarka TP53 Trust, London, UK
Lydie Meheus, Anticancer Fund, Strombeek-Bever, Belgium
Patrice Forget, Department of Anesthesiology, Cliniques universitaires Saint-Luc, Université catholique de Louvain, Brussels, Belgium
Vidula Sukhatme, GlobalCures, Inc; Newton MA 02459, USA
Vikas P. Sukhatme, GlobalCures, Inc; Newton MA 02459, USA & Beth Israel Deaconess Medical Center and Harvard Medical School, Boston, MA 02215, USA
The authors declare that they have no competing interests.

Langzeit-Ergebnisse der EORTC-22921 publiziert

Die 4-armige Studie (N=1011; 1993-2003), die randomisiert eine präop Radiotherapie (RTx) mit einer präop Radiochemotherapie (RCTx) bd. ± adj. Chemo vergleicht zeigt in den ersten Ergebnissen* keinen Überlebensvorteil für die adjuvante Chemo. Diese Ergebnisse wurden nun im Langzeit follow-up (median 10 Jahre) bestätigt. Survival @ 10 years: RTx alleine 49,4%, RCTx alleine 50,7%, RTx + adj. CTx 51,8%, keine adj. CTx 48,4%. Der Vorteil in Bezug auf an lokoregionären Rezidive blieb für die RCTx erhalten (RTx alleine 22,4%, RCTX alleine 11,8%; RTx + adj CTx 14,5%, RCTx + adj CTx 11,7%. In Bezug auf die Fernmetastasierung ergab die Analyse keine Unterschiede. Langzeitnebenwirkungen waren vergleichbar.

Bislang haben wir fast alle PAt. einer adj. CTx unterzogen. Vor dem neuen Hintergrund werden wir diese Strategie überdenken. Siehe auch nächsten Artikel: „Unknown Anticancer Drugs“

Bosset JF et al. Fluorouracil-based adjuvant chemotherapy after preoperative chemoradiotherapy in rectal cancer: long-term results of the EORTC 22921 randomised study. Lancet Oncol. 2014;15:184-90

* Bosset JF et al. Chemotherapy with preoperative radiotherapy in rectal cancer. N Engl J Med. 2006;355:1114-23

Kurzfristige Verzögerungen von der Aufnahme bis zur Appendektomie ohne Einfluss auf Outcome

Eine Analyse an 2510 Pat. mit akuter Appendizitis bestätigt bisherige Ergebnisse*. Dabei zeigte sich, dass eine Verzögerung von der Aufnahme bis zur Appendektomie bis 24H keinen Einfluss auf das Outcome hatte. Erst ab 48 Stunden waren die SSI und Komplikationen erhöht (Risiko um Faktor 2,24 (P = 0.039) respektive 1,71 (P = 0.024) erhöht). Der Beweis wurde auf 2 Wege geführt. Einerseits wurde eine multizentrische Studie an British National Health Service Spitälern durchgeführt wurde. Andererseits wurde ein Meta-Analyse der bisherigen publizierten Daten erhoben.

Wir planen an der UK für Chirurgie aus organisatorischen Gründen Patienten, die nach Mitternacht stationär wegen einer akuten Appendizitis um 6:00 vor dem OP-Programm zur Appendektomie, wenn dies die klinischen Symptome vertretbar erscheinen lassen.

United Kingdom National Surgical Research Collaborative, Bhangu A. Safety of short, in-hospital delays before surgery for acute appendicitis: multicentre cohort study, systematic review, and meta-analysis. Ann Surg. 2014;259:894-903

*Varadhan KK, Neal KR, Lobo DN. Safety and efficacy of antibiotics compared with appendicectomy for treatment of uncomplicated acute appendicitis: metaanalysis of randomised controlled trials. Brit Med J. 2012;344:e2156.

Global Top 10 Selling Oncology Drugs in 2013


Medikament in Milliarden Indikation
Rituximab (Rituxan/MabThera, Genentech/Roche) $7.78 non-Hodgkin’s lymphoma, chronic lymphocytic leukemia
Bevacizumab (Avastin, Genentech/Roche) $6.75 colorectal, lung, kidney, and glioblastoma
Trastuzumab (Herceptin, Genentech/Roche) $6.56 breast, esophageal, and gastric
Imatinib (Gleevec, Novartis) $4.69 variety of leukemias and gastrointestinal stromal tumors
Pegfilgrastim (Neulasta, Amgen) $4.39 febrile neutropenia
Lenalidomide (Revlimid, Celgene) $4.28 multiple myeloma, mantle cell lymphoma, myelodysplastic syndromes
Pemetrexed (Alimta, Eli Lilly) $2.70 lung
Bortezomib (Velcade, Takeda and Johnson & Johnson) $2.61 multiple myeloma, mantle cell lymphoma
Cetuximab (Erbitux, ImClone and Merck) $1.87 colorectal, head and neck
Abiraterone (Zytiga, Johnson & Johnson) $1.70 prostate

Vorteile der laparoskopischen Appendektomie

Studie aus Italien. 139 Pat. mit laparoskopischen Appendektomie (l-AE) und 91 Pat. mit konventioneller AE. 1,4% Konversionsrate, ähnliche OP-Zeit (52,2 Min. [20–155] vs konventionell 49,3 Min. [20–110]). Major Komplikationen stat. signifikant niedriger (l-AE 2,9%, N=4 vs konventionelle AE 13,2% N=12; p<0,01). Rate der organbezogenen SSI gleich. Stationärer Aufenthalt stat. sig. kürzer (l-AE 2,75 [1-8] vs konventionelle AE 3,87 [1-19]; p=0,001). Kosten: l-AE €2.282.-; konventionelle AE €2.337.-

Wir führen an der UK für Chirurgie >90% aller AE laparoskopisch durch, in einem kleinen Prozentsatz aus kosmetischen Gründen in „mini incisional“ (MILS)Technik (2-3mm Trokare). Eine konventionelle AE erfolgt fast ausschließlich im Rahmen einer Laparotomie aus anderer Ursache. Wir verwenden 2 Röderschlinge (á €27.-) bei unauffälliger und nur bei entzündlicher Appendixbasis einen EndoGIA.

Minutolo V. et al. Outcomes and Cost Analysis of Laparoscopic Versus Open Appendectomy for Treatment of Acute Appendicitis. BMC Surg. 2014;14(14)

Postgraduelle Ausbildung

In der Medizin wird heute ausnahmslos für Führungspositionen eine postgraduelle Zusatzausbildung, meist berufsbegleitend gefordert. Der Wert dieser Ausbildung ist aber mit deutlichen Nachteilen verknüpft, wie eine Untersuchung zeigt. Das kann in der Praxis, neben dem begrenzten Wert solcher Ausbildungen im täglichen Mediziner-Leben nur bestätigt werden. Und was noch viel interessanter ist, wie viele Wirtschafter in der Medizin können ihnen komplexe Therapiealgorithmen erklären, aber Mediziner sollten Primärkosten von Sekundärkosten unterscheiden, oder Abgangsminderung verstehen können …

Gudrun Raecke (Projektleitung), Barabara Covarrubias Venegas, Stefanie Recket und Gerald Janus.Vereinbarkeit von Arbeiten und Studieren bei berufsbegleitend Studierenden. Zeitschrift für Hochschulentwicklung 2011;6(2):198-213

goal-directed therapy (GDT)

Zu GDT: Most clinicians agree that during stress, such as acute critical illness or surgery, maintaining adequate perfusion and oxygen delivery reduces the risk of injury to vital organs. However, the best way to achieve these general goals remains controversial. A growing body of evidence suggests that “goal-directed therapy” (GDT) to increase blood flow can reduce postoperative complications and cost.1 Goal-directed therapy typically uses a monitoring tool to continuously assess cardiac performance, and through a set of protocolized instructions, fluid administration and vasoactive agents are titrated to optimize cardiac performance. A central tenet of many of these studies is that GDT should not be defined by the presence or absence of a monitoring device but rather by explicit goals of care, such as maintenance of sustained maximal stroke volume. In other words, a GDT protocol should clearly define how data from the monitor trigger specific changes in care. Siehe auch …

RCT, Pat. wurden in 2 Arme randomisiert. Im Untersuchungsarm (N=368) erhielten Pat. nach gastrointestinalen Operationen nach einem Therapiealgorithmus nach dem cardiac output mit iv Flüssigkeit und iv. inotroper Medikation (dopexamine) und zwar während und 6 H nach OP. Es zeugte sich kein Unterschied in der Komplikationsrate und 30-Tage Mortalität. Wenn die Daten aber in eine bereits bestehenden Meta-Analyse eingebunden wurden zeigte sich ein deutlicher Vorteil und der Senkung der Komplikationsrate.


Pearse RM et al. Effect of a Perioperative, Cardiac Output–Guided Hemodynamic Therapy Algorithm on Outcomes Following Major Gastrointestinal Surgery – A Randomized Clinical Trial and Systematic Review. JAMA. 2014;311:2181-90

Frühenterale Ernährung bei Pat. nach Rektumresektion wegen vorbehandeltem Rektumkarzinom

RCT mit frühenteraler Ernährung (Beginn über Duodenalsonde 8H po.; N=61)) verglichen mit parenteraler Ernährung (selber Zeitpunkt, selbe Kalorien, N=62). Die frühenterale Gruppe hatte stat. signifikant weniger po. Darmparalysen (P < 0,05; gut testbar, da beinahe alle Pat. eine Stoma hatten) und überraschend weniger Anastomosendehiszenzen (und zwar deutlich 2,6% vs 14,5%; P < 0,01).

Wir sind Verfechter der frühen enteralen Ernährung bei fast allen großen viszeralchirurgischen Eingriffen. Die Notwendigkeit einer Duodenalsonde ist allerdings dabei nach unseren Erfahrungen ein Hindernis. Viele Pat. tolerieren dies nicht und es gibt auch Probleme durch die Sonde (Reflux, etc.)

Boelens PG et al. Reduction of postoperative ileus by early enteral nutrition in patients undergoing major rectal surgery: prospective, randomized, controlled trial. Ann Surg. 2014;259:649-55

Diabetes Typ II und metabolische Chirurgie

Alleinige intensive medikamentöse Therapie ist einer Kombination mit bariatrischer (metabolischer) Chirurgie in Bezug auf die glykämische Kontrolle innerhalb von einer Beobachtungszeit von 3 Jahren unterlegen. ClinicalTrials.gov number, NCT00432809

Schauer PR et al. Bariatric Surgery versus Intensive Medical Therapy for Diabetes – 3-Year Outcomes. NEJM March 31, 2014

Screening Koloskopie bis zum 83. Lebensjahr unter Berücksichtigung der Ko-Morbiditäten sinnvoll

Nach dieser Studie des NCI ist eine Screening-Koloskopie auch bei über 75-jährigen kosteneffektiv und sinnvoll (Quality-adjusted life-years gained, costs per quality-adjusted life-year gained). Allerdings spielt die Ko-Morbidität naturgemäß eine wesentliche Rolle. Wenn keine Ko-Morbidität vorliegt ist die Screening-Koloskopie bis zum 83. Lebensjahr (Lj.) sinnvoll, beim Vorliegen mittelgradiger Ko-Morbiditäten bis zum 80. Lj. und bei schwerer Ko-Morbidität bis zum 77. Lj. Fecal immunochemical test (FIT) Screening war in den jeweils darauffolgenden ~3 Jahre noch kosteneffektiv.

Dies ist ein wesentlich differenzierterer Zugang als bislang geübt, indem galt, dass ab dem 80. LJ eine Screening-Koloskopie gegenüber einer Koloskopie bei Symptomen keinen Vorteil mehr bringt. Wir hatten gerade ein Vorstellung einer Studie im Journal-Club, der die Routinekoloskopie nach Divertikulitis (bei unkomplizierter noch niedriger als bei komplizierter D.) mit deutlich geringeren Aufdeckten von Karzinomen wie bisher angenommen in Zusammenhang bringt. Dabei diskutierten wir unser Vorgehen nach 6 Wochen eine Koloskopie durchzuführen (wir bleiben bei dieser Routine im Sinne der Vorteile eines „Screenings“), aber auch die Screening-Koloskopie bei Pat. >80 Jahre. Nach den vorliegenden Daten könnte man die Indikation bei Pat. ohne wesentliche Ko-Morbiditäten auf 83 Jahre ausweiten.

van Hees F et al. Should Colorectal Cancer Screening Be Considered in Elderly Persons Without Previous Screening?: A Cost-Effectiveness Analysis. Ann Intern Med. 2014;160(11):750-759

siehe auch, und …