nCTx beim borderline PDAC

190 Patienten nach nCTx reseziert, darunter 123 (63%) borderline und 71 (37%) lokal fortgeschrittene PDAC. FOLFIRINOX oder Gemcitabin zusammen mit Nab-Paclitaxel wurden bei 165 (85%) und 65 (34%) Patienten eingesetzt, wobei 36 (19%) einen chemotherapeutischen Wechsel vor einer RCTx und anschließender Resektion hatten. Radiologisches Downstaging war selten (28%). Eine en bloc venöse und/oder arterielle Resektion war bei 125 (65%) Patienten erforderlich, wobei bei 94% der Patienten eine R0-Situation erreicht wurde. Die 90-Tage-Major Morbidität und Mortalität betrug 36% bzw. 6,7%. Ohne die operative Sterblichkeit betrugen die Raten für das mediane, 1-jährige, 2-jährige und 3-jährige rezidivfreie Überleben (RFS)[Gesamtüberleben (OS)] 23,5 (58,8) Monate, 65 (96)%, 48 (78)% bzw. 32 (62)%. Radiologisches Downstaging, Gefäßresektion und Chemotherapie-Schema/Schalter waren in Bezug auf das Überleben nicht signifikant. Unabhängige Prognoseparameter: Chemotherapie mit ≥6 Zyklen, optimales CA19-9-Ansprechen nach der Chemotherapie und pathohistologischer Response.

Truty MJ et al. Factors Predicting Response, Perioperative Outcomes, and Survival Following Total Neoadjuvant Therapy for Borderline/Locally Advanced Pancreatic Cancer. Annals of Surgery 2019 (ahead of print)

periop. Flüssigkeitsmanagement bei Pankreas-OP

Bei Patienten, die sich einer Bauchspeicheldrüsenoperation unterziehen, führt eine eingeschränkte oder individuell geführte goal-directed Strategie in Bezug auf das perioperative Flüssigkeitsmanagement zu signifikant weniger Komplikationen (POPF, Retentionen, Blutungen) führen als eine liberale Flüssigkeitsstrategie.

Aus dem Zentrum Verona (AOUI of Verona, Italy). in the liberal group, 23 in the restricted group, and 34 in the GD group
Flüssigkeitsmanagement: liberal = 12 ml/kg/h N= 29; eingeschränkt = 4 ml/kg/h, entweder gewichtsgesteuert mit festem Volumen N=23 oder goal-directed unter Verwendung der von der FloTrac Systems (N=34).

Gottin L et al. Perioperative Fluid Administration in Pancreatic Surgery: a Comparison of Three Regimens JOGS 2019 (ahead of print)

IPNM

Eine retrospektive Studie aus Verona (um C. Bassi; 1.688 Pat.; medianes f-up 60 Monate) zeigt auf, dass ein erweiterter Pankreasgang alleine nicht mit einem erhöhten Entartungsrisiko verbunden ist. Verbunden mit anderen „worrisome features“ zeigten diese Pat. allerdings ein erhöhte kumulative Inzidenz  @5y (11% vs 1,2% verglichen mit einer Kohorte ohne dilatiertem Gang; P < 0,001)

Marchegiani G et al. Importance of main pancreatic duct dilatation in IPMN undergoing surveillance. British Journal of Surgery 2018

Zirkulierende Tumorzellen

Beim duktalen Adenokarzinom des Pankreas spiegeln zirkulierende Tumorzellen die Progression und Ansprechen auf Therapie wider. Ergebnisse der CLUSTER Studie N= 200, konsekutiv prospektiv.

Ähnliches haben wir beim vorbehandelten Rektumkarzinom gezeigt (Zitt M et al. Circulating cell-free DNA in plasma of locally advanced rectal cancer patients undergoing preoperative chemoradiation: a potential diagnostic tool for therapy monitoring. Dis Markers. 2008;25(3):159-65)

Gemenetzis G et al. Circulating Tumor Cells Dynamics in Pancreatic Adenocarcinoma Correlate With Disease Status: Results of the Prospective CLUSTER Study Annals of Surgery 2018

Pankreatojejunostomie

CRT, N=224, 103 mit Einzelknopf, 107 mit Matratzennähten
Grade B/C POPF: 7 (6,8%, Einzelknopf) vs 11 (10.3%, Matratzennähte), nicht signifikant. Legalität: 0%

Japanische Arbeiten: niedrige POPF, keine Letalität. Übertragbarkeit? z.B: Dtsch RCT single-center trial comparing pancreatogastrostomy versus pancreaticojejunostomy after partial pancreatoduodenectomy. PG vs PJ: 10 % vs 12 %, und Letalität <2% ODER multizentrisch: RECOPANC  B/C Fisteln PG vs PJ: 20% vs 22%!

Hirono S et al. Modified Blumgart Mattress Suture Versus Conventional Interrupted Suture in Pancreaticojejunostomy During Pancreaticoduodenectomy: Randomized Controlled Trial. Annals of Surgery 2018

Abwarten bei älteren Pat. mit IMPN

Metaanlyse, 6 Studien, N=556, f-up 25-60 Monate. Untersucht wurden Pat. mit „worrisome features“ oder „high-risk Stigmata“, die nicht operiert sondern beobachtet wurden.
Gesamtüberleben unter Beobachtung war deutlich kürzer: Todesursachen nicht den Folgen einer IPMN zuschreibbar 30,9% (95%CI: 19,6-45,1) gegenüber der Todesursache wegen IPMN: 11,6% (95%CI: 6,0-21,2). Pro 1.000 Patientenjahre kam man auf dieselben Ergebnisse. Krankheitsüberleben der Seitenast-IPMN war deutlich niedriger als für mixed/Hauptast IPMN. Die Autoren schliessen, dass vor allem bei Pat. mit Komorbidät und Alter (65-76) ein abwartendes Vorgehen gerechtfertigt erschient,

Nach einer Zeit der aggressiven operativen Strategie scheint nun mehr und mehr sich eine restriktivere OP-Indikation basierend auf „worrisome features“ oder „high-risk Stigmata“ unter Berücksichtigung des AZ der Pat. durchzusetzen.

Vanella G et al. Meta-analysis of mortality in patients with high-risk intraductal papillary mucinous neoplasms under observation. Br J Surg. 2018 Mar;105(4):328-338.

 

Neoadjuvante Therapie des Pankreaskarzinoms

Singel Center ITT N= 415, 2013- 2017 Studie an Pat. mit Pankreaskarzinom mit neoadjuvanter Therapie, entweder FOLFIRINOX, gemcitabine-based oder Kombination beider ± stereotaktische Radiotherapie. 20% der Pat. mit neodj. Therapie waren nach einem Median von 5 Monaten resektabel, FOLFIRINOX + RTx zeigte die höchste sekundäre Resektablilitätsrate (P=0,006). Resezierte hatten einen besseren PS und niedrigere CA19-9 Werte. Das OS betrug 35.3 vs 16.3 Monate (nicht resezierter; P < 0,001).

Eine weitere retrospektiven Studie N=186, Johns Hopkins, an borderline resectable, locally advanced ductal adenocarcima (BR/LA-DPC) des Pankreas, die alle alle sekundär reseziert wurden. 10% hatten eine pCR, 16% einen fast kompletten pathologischen Response (nCR). Das  DFS war in der Gruppe der pCR im Median 26 Monate, bei den nCR und denen praktisch ohne Response 12 Monate. Das mediane OS war aber überraschend hoch bei den pCR, nämlich mehr als 60 Monate (Rest der Pat. 26 Monate). In der multivariablen Analyse war pCR ein unabhängiger Porgnostikator für  DFS (HR = 0,45; 0,22-0,93, P = 0,030) and OS (HR=0,41; 0,17-0,97, P = 0,044), weiters waren unabhängig eine neoadjuvante Therapie mit FOLFIRINOX (HR=0,47; 0,26-0,87, P = 0,015) and ypN- (HR=0,57; 0,36-0,90, P = 0,018) assoziiert mit besserem Überleben.

In Österreich wird die P02 (FOLFINIRNOX + RTx) Studie, eine CRT der ABCSG durchgeführt, wobei Innsbruck ein Zentrum darstellt.
Grundsätzlich setzen sich die Ergebnisse der neoadjuvanten Therapie und der sekundären Respektabilität die beim Ösophaguskarzinom, Rektumkarzinom, Lebermets, etc. gewonnen wurden durch, offensichtlich auch beim Pankreaskarzinom. Es scheint so zu sein, dass mit dieser „Hammerhterapie“ eine Selektion an Pat. erfolgt, die davon massiv profitieren. Es wird die Herausforderung sein, die Hintergründe, wahrscheinlich molekularbiologischer Art, zu erkennen. Eine ähnliche Situation gab es schon mit der Entdeckung unterschiedlicher Bakterien und deren Resistenz in der Geschichte der Medizin im letzten Jahrhundert .

Gemenetzis G et al. Survival in Locally Advanced Pancreatic Cancer After Neoadjuvant Therapy and Surgical Resection Annals of Surgery 2018 March 28

He J et al. Is a Pathological Complete Response Following Neoadjuvant Chemoradiation Associated With Prolonged Survival in Patients With Pancreatic Cancer? Ann Surg. 2018 Jan 12.

Outcome nach sog. Appleby Prozedur

Die Resektion der coelikalen Achse (Tr. coeliakus) kann eine Alternative bei lokal fortgeschrittenem Pankreaskarzinom mit Infiltration der Arterien mit Pankreaslinksresektion oder mesohepatischer Resektion darstellen, v.a. wenn die rechte A. hepatika aus der AMS entspringt.

Diese retrospektive Multizenterstudie der European-African Hepato-Pancreato-Biliary-Association hat lange rekrutiert (2000 bis 2016) und es wurden 68 Pat. von 20 KH in 12 Ländern eingebracht. 82% erhielten ein (neo-)adjuvante Chemo. 53% hatte eine R0 Resektion, 25% schwere Komplikationen, 21% eine ISGPS Grad B/C Fistel, aber 16% 90-Tage Letalität.  Das mediale OS war 18 Monate (95%CI: 10 bis 37). Es wurden keine ischämische Komplikationen beobachtet. Das Überleben ist akzeptabel, die postop Letalität zu hoch.

Klompmaker S (Claudia Bassi, Helmut Friess, Jörg Kleeff, Marc G Besselink) et al. Outcomes After Distal Pancreatectomy with Celiac Axis Resection for Pancreatic Cancer: A Pan-European Retrospective Cohort Study. Ann Surg Oncol 2018; ahead of Pub

72 km zum High-Volume Krankenhaus für eine Pankreaskopfresektion

1998 bis 2012 National Cancer Data Base T1-3, N0-1, M0 N=7.086 Pankreaskopfresektionen (PD). N=773 Pat. in einem KH mit low-volume (<3,3 PD/Jahr) und mit < 6,3 Meilen (10km) vom Wohnort der Patienten entfernt wurden vergleichen mit N=758 Pat. die mehr als 45 Meilen (72,5km) in ein KH mit hoher Frequenz (>16 PD/Jahr) zurücklegten (long travel/high volume). Gruppen waren vergleichbar, außer dass in der letzteren Gruppe höher Tumorstadien (P < 0,001) zu verzeichnen waren. Trotzdem war diese Gruppe signifikant besser was den R-Status nach Resektion betraf (20,5% vs 25,9%, P = 0,01), hatten eine höhere Resektionsrate an Lymphknoten (16 vs 11 Lkn, P < 0,01), eine kürzere Aufenthaltsdauer (9 vs 12 Tage, P < 0,01) sowie eine niedrigere 30-Tage Letalität (2,0% vs 6,3%, P < 0,01). Dementsprechend war das Überleben verlängert (20,3 vs 15,7 Monate), was auch unter Risikoadjustierung erhalten blieb (Risikoreduktion von 25% in einem KH mit hoher Frequenz und mehr als 75km vom Wohnort entfernt, P < 0,01).

Interessanten Daten. Die Wegstrecke 75km bedeutet für Nordtirol 1 Zentrum für Pankreaskopfresektionen, was wieder der geforderten Mindestmenge von >10 PD/Jahr entspricht. Die VTT (Universitätsklinik für Visceral-, Transplantations- und Thoraxchirurgie, Innsbruck) entspricht auch nach diesen Publikationskriterien bei weitem einem high-volume Krankenhaus.

Lidsky ME et al. Going the Extra Mile: Improved Survival for Pancreatic Cancer Patients Traveling to High-volume Centers. Ann Surg 2017;266:333-8
 

 

nab-Paclitaxel + Gemcitabin bewährt sich beim Pankreaskarzinom

Zulassungsstudie MPACT – signifikanten medianen Überlebensvorteil vs Gemcitabin-Monotherapie (ITT-Population: 8,7 vs. 6,6 Monate) plus Reduktion relative Sterberisiko um 28% (HR=0,72; p<0,001).
Leitlinien Empfehlung (NCCN): Kombination in der First-Line-Therapie, auch bei älteren und bis ECOG-PS 2 Pat. Beim ASCO-GI auch Post-hoc-Analyse Daten von MPACT-Studie in der Second-Line nach First-Line-Therapie mit nab-Paclitaxel + Gemcitabin (N=347) vs. Gemcitabin-Monotherapie. Das mediane OS dieser Patienten war nach einer First-Line-Therapie mit nab-Paclitaxel + Gemcitabin signifikant länger als nach einer First-Line-Therapie mit Gemcitabin alleine (median 12,8 vs. 9,9 Monate; p=0,015).
nab-Pacli vs. FOLFIRINOX: Retrospektive Kohortenstudie, First-Line nab-Paclitaxel + Gemcitabin vs FOLFIRINOX, Baseline-Charakteristik gleich außer signifikant höheres Alter in nab-Paclitaxel + Gemcitabin Gruppe (67 vs. 61,4 Jahre, p<0,001). Die Zeit bis zu einem Therapieabbruch (3,4 vs. 3,8 Monate) und das OS (jeweils 8,6 Monate) waren in beiden Gruppen ähnlich. Tox aller Grade nab-Paclitaxel + Gemcitabin 84%  vs FOLFIRINOX (95%).

Goldstein D et al. ASCO-GI 2016; Poster #333
Braiteh FS et a. ASCO-GI 2016; Poster #433
von Hoff DD et al. N Engl J Med 2013;369:1691–1703
Goldstein D et al. J Natl Cancer Inst. 2015; 107(2) pii: dju413
Ducreux M et al. Ann Oncol 2015; 26 (suppl 5): v56–v68
Giordano G et al. ECC 2015;poster #2334
Giordano G et al. ECC 2015;poster #2335